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Nature Biomedical Engineering (2023)Citer cet article 1497 Accès 111 Détails Altmetric Metrics L'étude de la physiologie cardiaque est entravée par les différences physiologiques entre les humains et

Nature Biomedical Engineering (2023)Citer cet article

1497 Accès

111 Altmétrique

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L'étude de la physiologie cardiaque est entravée par les différences physiologiques entre les humains et les petits animaux. Nous rapportons ici la génération d’organoïdes cardiaques humains vascularisés à votre rythme et à plusieurs chambres formés sous un stress anisotrope et leur applicabilité à l’étude de l’arythmie cardiaque. Les capteurs intégrés dans les organoïdes cardiaques ont permis de mesurer simultanément la consommation d'oxygène, les potentiels de champ extracellulaire et la contraction cardiaque à des résolutions supérieures à 10 Hz. Ce système microphysiologique a révélé des cycles respiratoires cardiaques de 1 Hz couplés à l'activité électrique plutôt qu'à l'activité mécanique des cardiomyocytes. Ce couplage électro-mitochondrial était piloté par des oscillations calciques mitochondriales entraînant les cycles respiratoires. L'inhibition pharmaceutique ou génétique de ce couplage entraîne un comportement arythmogène. Nous montrons que la mitoxantrone chimiothérapeutique induit une arythmie en perturbant cette voie, un processus qui peut être partiellement inversé par la co-administration de metformine. Nos systèmes cardiaques microphysiologiques pourraient faciliter davantage l’étude de la dynamique mitochondriale des rythmes cardiaques et faire progresser notre compréhension de la physiologie cardiaque humaine.

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Les données de séquençage sont disponibles sur NCBI GEO, sous le numéro d'accès GSE234907. Les données pour les figures sont fournies avec ce document. Toutes les données étayant les résultats de cette étude sont disponibles dans le document et ses informations supplémentaires. Les données sources sont fournies avec ce document.

Le logiciel d'analyse personnalisé est disponible sur https://github.com/mohammadghosheh95/Heart-on-a-Chip.

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 0.05). Treatment with 25 μM of Nav channel inhibitor Tetrodotoxin (TTX) resulted in a complete loss of field potential generation, the coupled mechanical contraction (n = 3, p < 0.001), and a concurrent loss of oxygen oscillations (n = 3, p < 0.001). Middle represents mean of 3 biological repeats for each line; error bars,s.e.m. Significance was determined using a two-tailed nested t-test. e, Representative graph of the interstitial oxygen behaviours in ACS-1021 cardiac organoids following treatment with 25 μM of Nav channel inhibitor Tetrodotoxin (TTX). After 7 minutes of exposure to TTX, a complete loss of field potential generation occurs, coupled with decay in oxygen oscillations (n = 3). Graph was taken from Fig. 4l. Middle represents mean of 3 biological repeats for each line; error bars,s.e.m. Significance was determined using a two-tailed nested t-test./p>

 0.05). Cardiac organoid graphs were taken from Fig. 6e. Mean of 3 biological replicates; error bars,s.e.m. Significance was determined using two tailed t-test. c, Representative kinetic measurements of interstitial oxygen content and mean oxygen content analysis in porcine cardiac tissue exposed to DMSO (control), 10 μM of blebbistatin, 10 µM mitoxantrone, or 10 µM mitoxantrone, and 100 μM metformin (mitoxantrone + metformin). Analysis shows that blebbistatin does not change oscillation amplitude and oscillation frequency or mean oxygen content (n = 3, p > 0.05). Mitoxantrone-treated organoids show a decrease in oscillation amplitude and an increase in oscillation frequency, coupled with an increase in mean oxygen content (n = 3, p < 0.001). Metformin partly reverts these changes, increasing mean oxygen content by 29% (n = 3, p < 0.001). Porcine cardiac tissue graphs were taken from Fig. 8d. Mean of 3 biological replicates; error bars,s.e.m. Significance was determined using one-way ANOVA with Dunnett multiple comparison correction./p>